Nature：长效抗HIV药物可能会问世，一次药剂能维持长达24周

口服效逆转录病物是目前普遍存在应用的HIV放射治疗方式。然而，许多曾一度服药的患者由于多重耐药性的造成了，陷入放射治疗的重重困境。除此之外，若患者没有曾一度坚定不移每日口服放射治疗，会造成患者耐药性，大肠杆菌传播导致新的病菌等一系列不稳定性。早先，美国吉利德科学日本公司(Gilead Sciences)试图技术开发出一种新的型长效效核酸的小化学键本品，为严重影响的HIV患者提供急需的放射治疗选择，并且可以很好地改善药物依从性，一次注射，有可能维持不长24周。

2020年7月1日，吉利德科学日本公司Stephen R. Yant率领的技术开发团队在Nature在线发表题为Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究论文，公布了具有破坏HIV核糖体细胞内的小化学键类固醇GS-6207的医学前及初步医学试验结果，并且由于其效大肠杆菌效果显著，体外ACS低以及皮射指甲拘押热力学加速，可以作为理想的曾一度放射治疗选择。

这种小化学键物质显露出了效艾滋大肠杆菌的技能和加速、过后拘押的不同之处，可在肾脏保持一致24周的活性。这一不同之处暗示其可以被选为效艾滋大肠杆菌的长效类固醇，并大幅提高降低患者的给药频带。一旦类固醇上市，有可能极大进一步提高药物依从性。

该类固醇与传统意义的逆转录酶抑本品、赖氨酸抑本品、整合酶抑本品等不同，GS-6207主要通过靶向核糖体细胞内充分发挥抑制作用，属于全新的抗肿瘤和机制的类固醇。

由于HIV核糖体细胞内p24(CA)对大肠杆菌的解码起着关键抑制作用而时常被指出是放射治疗的关键抗肿瘤之一。CA首先在Gag和Gag-Pol多聚细胞内体(HIV-1重要的内部结构细胞内)当中表达，为大肠杆菌体组装所需的细胞内相互抑制作用提供重要的内部结构基础。因此，核糖体细胞内的正常糖类及其原始度，是大肠杆菌能够进行早先侵染等一系列大型活动的基础。一旦大肠杆菌侵染一个新的的细胞内后，原始的核糖体细胞内开始充分发挥抑制作用，使大肠杆菌与肽的不稳定性化学键抑制作用，开启逆转录与前大肠杆菌体DNA整合的过程。

通过与艾滋大肠杆菌的核糖体细胞内相结合，GS-6207可以电磁干扰核糖体细胞内介导的细胞内之间相互抑制作用，从而电磁干扰大肠杆菌的解码。此外，GS-6207还被设计具有可以高效充分发挥副作用、在肾脏清除速率较慢、在皮射指甲拘押加速等特点。

在试验当中，GS-6207表现出了针对HIV-1所有亚型的效大肠杆菌活性，并能够和仅有的效逆转录病物协同抑制作用，同时并没有显露出交叉效药性。在早先的一期医学试验当中，针对32名受感HIV-1但尚并未放射治疗的自发性，一次性皮射GS-6207可以在9天后显著降低血清当中的大肠杆菌比率（但并并未清除）。这暗示GS-6207具有效艾滋大肠杆菌的效用，并被选为除此以外放射治疗方案理想补充的技能。

此外，GS-6207还在试验当中显示出了可以在肾脏长效实际上的技能。在一项针对40名身体健康自发性的随机、测试者、抗抑郁药对应试验当中，GS-6207显示出了加速、过后拘押的不同之处，并可以在肾脏保持一致24周的活性。这一不同之处暗示GS-6207可以被选为一款长效类固醇，并大幅提高降低患者的给药频带。

研究改用一项随机mg的流行病学，改用测试者法和抗抑郁药对应法，向40位身体健康受测者给予30-450mg mg的GS-6207(32人受试，8人抗抑郁药)(图2a)。GS-6207除了造成注射指甲轻微瘙痒外没有明显副抑制作用。GS-6207的药代热力学曲线显示其加速、过后的类固醇拘押抑制作用，当中位表观终端设备的半衰期(t1/2)为38天。随后，将20-450mg的实质上mg注射GS-6207于HIV-1病菌并未放射治疗过的患者体外(32人受试，8人抗抑郁药)。类固醇的浓度时之间曲线与图3a趋势基本一致(图2b)。到第九天，一次性皮射20、50、150或450mgGS-6207可使血清HIV-1 RNA转化的最主要减少比率(所取log10)分别降低1.35、1.79、1.76、2.20(图2c)。

目前艾滋大肠杆菌的放射治疗主要改用多种效核酸配对的“鸡尾酒疗法”，并大都需要坚定不移每日给药。这种放射治疗方法通常需要坚定不移每日给药，一旦当中断，大肠杆菌便有“不甘心”的有可能。对于曾一度服药的患者来说，还具有造成了效药性从而强化治果的风险。GS-6207所具备的不同之处，使其有望被选为能够放射治疗艾滋大肠杆菌的长效类固醇，进一步提高治率，并以致于除此以外放射治疗方案的这些不足。

研究职员表示，GS-6207也可以被选为预防风险群体病菌艾滋大肠杆菌的候选类固醇。不过，这一点仍需在并未来研究当中开展促使试验来验证。

原始出处：

Yant SR, Mulato A, Hansen D, Tse WC, Niedziela-Majka A, Zhang JR, Stepan GJ, Jin D, Wong MH, Perreira JM, Singer E, Papalia GA, Hu EY, Zheng J, Lu B, Schroeder SD, Chou K, Ahmadyar S, Liclican A, Yu H, Novikov N, Paoli E, Gonik D, Ram RR, Hung M, McDougall WM, Brass AL, Sundquist WI, Cihlar T, Link JO. A highly potent long-acting small-molecule HIV-1 capsid inhibitor with efficacy in a humanized mouse model.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1377-1384. doi: 10.1038/s41591-019-0560-x. Epub 2019 Sep 9.